Sau khoảng thời gian tìm hiểu công tác đào tạo học sinh năng khiếu Toán - Tin tại những trường Đại học phía Bắc, cụ thể là các mô hình các Khối Chuyên Toán - Tin Đại Học Khoa Học Tự Nhiên Hà Nội và Khối Chuyên Toán Đại Học Sư Phạm Hà Nội, khoa Toán trường Đại học Tổng Hợp đã lập tờ trình xin được mở khối chuyên nhằm phát hiện và bồi dưỡng học sinh năng khiếu về toán học, tin học và tạo nguồn đào tạo tốt cho khoa. Ngày 14/07/1993, Thứ trưởng Bộ Giáo dục và Đào tạo Trần Chí Đáo ký quyết định thành lập "Hệ phổ thông trung học chuyên Toán – Tin, Trường Đại Học Tổng Hợp TP.HCM". Đến năm 1996, khối chuyên Toán – Tin được tách ra hẳn thành 1 trường độc lập, chịu sự quản lý hành chính từ Đại học Quốc gia Thành phố Hồ Chí Minh và quản lý chuyên môn từ Sở Giáo dục và Đào tạo Thành phố Hồ Chí Minh.[1]

Trường Phổ thông Năng khiếu được thành lập ngày 4/7/1996 theo Quyết định số 2693/GD-ĐT do Bộ trưởng Bộ Giáo dục và Đào tạo Trần Hồng Quân ký. Ngày 8/8/1996, Giám Đốc Đại học Quốc gia Thành phố Hồ Chí Minh ký quyết định số 92/ĐHQG – TCCB về việc bổ nhiệm Hiệu trưởng trường Đại học Khoa học Tự nhiên, kiêm nhiệm Hiệu trưởng trường Phổ thông Năng khiếu.